Медицинская энзимология

МЕДИЦИНСКАЯ ЭНЗИМОЛОГИЯ После установления химической природы ферментов под­твердилось представление, выдвинутое более 80 лет назад В. Анри, Л. Михаэлисом и М. Ментен, о том, что при энзимати-ческом катализе фермент E соединяется со своим субстратом S, образуя нестойкий промежуточный фермент-субстратный ком­плекс ES, который в конце реакции распадается с освобожде­нием фермента и продуктов реакции Р. Благодаря высокому сродству связывания и образованию ES-комплекса резко возрастает число молекул субстрата, всту­пающих в реакции. Эти представления легли в основу теории «ключа-замка», предложенной Э. Фишером в 1890 году, которую также называют теорией «жесткой матрицы». Активный центр считается заранее подогнанным под фор­му молекулы субстрата. Таким образом, жесткая структура ак­тивного центра оказывается комплементарной молекулярной структуре субстрата, обеспечивая тем самым высокую специ­фичность фермента. В образовании фермент-субстратных комплексов участвуют водородные связи, электростатические и гидрофобные взаимодей­ствия, а в ряде случаев также ковалентные, координационные связи. В противоположность модели Э. Фишера в 1959 г. Д. Ko-шлендом была разработана теория «индуцированного соответ­ствия», допускающая высокую конформационную лабильность молекулы белка-фермента, а также гибкость и подвижность ак­тивного центра. По Кошланду: субстрат изменяет конформацию активного центра фермента, делая ее комплементарной (теория «рука - перчатка»). Поскольку молекула фермента довольно гибкая, а субстрат имеет жесткую структуру, энергетически менее предпочтитель­ная, но каталитически активная конформация активного центра образуется лишь в фермент-субстратном комплексе. Ha образо­вание ее тратится часть свободной энергии сорбции. Индуцированное соответствие достигается смещением либо крупных блоков, либо целых белковых доменов, а не полной пе­рестройкой укладки белковой цепи. А смещения эти происходят в основном путем мелких локальных деформаций. - 4 0 -